«¿Cuál sería el destino de los antiguos replicadores? No murieron, porque son maestros en el arte de la supervivencia. Pero no se les debe buscar flotando libremente en el mar; ellos renunciaron a esa desenvuelta libertad hace mucho tiempo. Ahora, abundan en grandes colonias, a salvo dentro de gigantescos y lerdos robots, encerrados y protegidos del mundo exterior, comunicándose con él por medio de rutas indirectas y tortuosas, manipulándolo por control remoto. Se encuentran en ti y en mí; ellos nos crearon, cuerpo y mente; y su preservación es la razón última de nuestra existencia. Aquellos replicadores han recorrido un largo camino. Ahora se les conoce con el término de genes, y nosotros somos sus máquinas de supervivencia».

Richard Dawkins publicó ya hace más de 40 años, uno de los libros más polémicos y al mismo tiempo más famosos de la biología: El gen egoísta. Reconozco que como adolescente devoré sus páginas con excitación, lo que explicaba era para mi una manera completamente nueva de entender la naturaleza, así como la propia naturaleza humana. En ella, Dawkins conseguía sintetizar de una manera amena, casi incluso poética, los complejos conceptos del neodarwinismo que combinaba la teoría de la evolución de Darwin y la genética de Mendel. Pero la originalidad de su libro, fue darle a la evolución una nueva perspectiva, en la cual todo gravitaba alrededor del gen. La evolución era sólo una cuestión de genes. El gen era la unidad evolutiva. La selección natural actuaba solo sobre los genes. Eso implicaba decir que los genes podían vivir de una manera casi aislada, como entes independientes, y que todo lo otro, el organismo en sí, no era más que una vasija fabricada por los genes. Una vasija manipulada por el ADN con el único fin de poder transmitirse de una generación a otra. 

«Todos somos máquinas de supervivencia para el mismo tipo de replicador, las moléculas denominadas ADN. Hay muchas maneras de prosperar en el mundo y los replicadores han construido una vasta gama de máquinas para prosperar explotándolas. Un mono es una máquina que preserva a los genes en las copas de los árboles, un pez es una máquina que preserva a los genes en el agua; incluso existe un pequeño gusano que preserva los genes en la cerveza. El ADN opera de maneras misteriosas».

Si bien no fue el primero, Dawkins fue quien puso en el centro de la evolución a los genes para el gran público. Una idea que ha ido a más desde entonces. La facilidad actual para secuenciar genomas enteros de todo tipo de organismos está dando lugar una revolución, no sólo académica sino social. Desde que se empezase el Proyecto Genoma Humano en 1990, y sobre todo tras su finalización en el 2000, la excitación por considerar el ADN como el centro del universo de la vida, no ha parado de aumentar. La razón por la cual hoy el genoma genera tanta expectación es porque se le considera el Código de los Códigos, el texto sagrado de la biología y la medicina moderna. Sin duda alguna el ADN es quien contiene toda la información y los comandos para que funcionen todo tipo de células. Pero, ¿es realmente todo un mero producto del gen?

La ciencia ha avanzado mucho desde que Dawkins publicase su libro, y aún así la posición centrista del gen sigue siendo la dominante, tanto en el mundo científico, como en la esfera popular. La propuesta de Dawkins es una metáfora del determinismo genético, en la cual el gen lo es todo. Esta visión es la que hace que. posiblemente poca gente entienda lo que significa estar en posesión de un gen vinculado a una enfermedad. La idea del determinismo genético es dominante en la calle existiendo un gran desconocimiento de como opera la genética en realidad. El modelo predominante del gen como centro, y causa de todo, triunfa por su simplicidad. Es la gran ventaja que tienen las ideas sencillas, que se propagan y son aceptadas con gran facilidad. Son como una pandemia. Dale a escoger a una persona, entre una explicación compleja o una simple, y verás cual de ellas prefiere. Eso explica mucho de nuestra política y nuestros políticos. Lo mismo sucede con las explicaciones científicas, sin duda es más fácil decir que la variación de un gen da lugar a cierto carácter, que no empezar a hablar de epigenética, interacción entre genes, o como el ambiente pueden alterar toda la maquinaria de expresión de los genes. 

La relación entre genes y caracteres no es una relación lineal, y muchas veces no es singular (Fig. 1). No hay un gen que regule un carácter, sino muchos genes vinculados a un carácter. De hecho, el estudio gen-carácter es posiblemente el mayor reto actual. Reto, que va mucho más allá de la genética. En el desarrollo de un organismo, y a lo largo de toda su vida, los genes no funcionan como máquinas ajenas a lo que pasa a su alrededor. Cómo y cuando se expresan viene afectado por todo el ambientes, dando lugar a diferentes fenotipos. Les afecta el ambiente químico de la célula, e ambiente interno del cuerpo, y también el ambiente externo al cuerpo que los cobija. La plasticidad fenotípica de los organismos es algo bien aceptado en el mundo científico, pero algo que desconoce el gran público.

Para una gran parte, los genes son vistos como elementos poderosos y determinantes. Poderosos lo son, determinantes no. Salvo contadas excepciones, tener unos u otros genes no implica un destino. No es posible que tras un análisis genético un paciente salga de la consulta diciendo matkub, expresión árabe que significa estaba escrito considerando que su destino es inalterable. Saber que poseemos uno gen vinculado a una enfermedad no implica, necesariamente, que el destino lo llevemos escrito en nuestros genes, y que no podamos escapar a su determinismo. Que un paciente entienda que los genes no son necesariamente un destino, marca la diferencia entra su parálisis ante el diagnóstico y su empoderamiento para combatirla. Saber que el ambiente juega un papel esencial en la expresión de los genes significa que podemos intervenir de alguna manera, e intentar alterar el ambiente. Hay que empezar a explicar que el genoma no es un texto sagrado, que no implica destino, sino que el organismo es producto de la interacción y colaboración del genoma con el ambiente. Algo dinámico y en continuo cambio.

 

Pensemos en nosotros mismos. Aunque sin consenso científico, se estima que estamos formados por entre 30.000.000.000.000 y 40.000.000.000.000 células humanas, de las cuales existen alrededor de 200 tipos diferentes, cada uno de ellos desempeñando una función diferente. Una neurona y una célula de la epidermis son morfológicamente y funcionalmente completamente diferentes, y sin embargo, todas ellas poseen el mismo ADN. Lo que las hace diferentes no es el material genético sino el que se expresa (Fig 2). En la evolución, tan importante puede ser el material genético como la expresión del mismo.  

Lo mismo sucede con las extraordinarias metamorfosis del mundo animal. Una oruga y una mariposa son –genéticamente hablando–, lo mismo, el ADN de sus células no sufre ninguna metamorfosis entre un estado y otro. Lo que da pie a tan asombrosa transformación es la secuencia en la que se expresan los genes (Fig 3). Una expresión condicionada por factores internos y externos. Lo mismo sucede cuando un renacuajo metamorfosea en rana. El material genético genético en sus células no cambia y sin embargo su cuerpo sufre una transformación sorprendente, pasando de organismo acuático a organismo terrestre. 

Nuestra variedad de células y la metamorfosis de muchos organismos son unas pocas pruebas, de como la regulación de los genes puede llegar a ser tan importante como el material genético en sí. Adentrémonos un poco más en las células para ver como sucede.

Al empezar el Proyecto Genoma Humano, los científicos esperaban encontrar unos 100.000 genes, sin embargo una vez completado todo el proceso resulta que no encontraron más que unos 24.000 genes, un 75% menos de lo esperado. Estos 24.000 genes identificados son los que dan lugar a las diferentes proteínas que dan forma a las células. Pensaban en un inicio que al estudiar una sección de ADN lo que encontrarían sería un gen que codificase para una proteína, seguido inmediatamente de otro gen, constituyendo una cadena sucesiva y continua de genes. Uno tras otro. La realidad es que entre gen y gen hay grandes espacios de ADN no codificante. Es material genético que se no traduce en ninguna proteina, uno que en su momento llegó a calificarse de «ADN basura». Susumu Ohno fue quien asignó este término en 1972. El autor con ello hacia referencia a la gran cantidad de material genético que no era funcional sino lo que consideraba “residuos evolutivos”, fragmentos de ADN redundantes o viejos genes desactivados a lo largo de la evolución y que los organismos iban acumulando. Fragmentos de ADN que en su momento habían sido útiles pero que habían quedado en desuso. Por eso empleó el término «garbage DNA», siendo al final, más aceptado su otro término «junk DNA».

Ohno estimó que aproximadamente el 90% del genoma humano debía ser ADN basura, años más tarde, el Proyecto Genoma Humano revelaría que es un 95% o un 98%. Pero la concepción de estos fragmentos de ADN ha cambiado mucho. Aquello que antes se pensaba que no tenía utilidad alguna, ahora se sabe que en realidad es el manual de instrucciones de como usar los genes. Algo así como el folleto de instrucciones que encontramos dentro de las cajas de los muebles de Ikea. Las piezas serían los genes, el folleto de como ensamblarlas para montar el armario, el ADN no codificante. Es en estas secciones no codificantes donde se encuentran los elementos que regulan la expresión de los genes. 

 

 

Estos elementos que regulan la expresión de los genes son en realidad los que determinan cuando, donde y en que cantidad transcriben los genes. Pero lo más interesante es que estos elementos no son fijos, no funcionan de una manera determinada, sino que están influenciados en gran medida por el ambiente. Ejemplos de como el ambiente modifica el desarrollo de los individuos hay muchos.

Posiblemente todos organismos, en mayor o menor medida, responden de una manera plástica a las condiciones ambientales. Dicha respuesta plástica da lugar a diferentes fenotipos a partir del mismo genotipo. En los insectos sociales estas diferencias son básicas para crear las castas y determinar la división de trabajo y organización social. En las abejas de la miel (Apis mellifera), es la alimentación de las larvas femeninas, la que determina que una larva se desarrolle como trabajadora o como futura reina. No hay diferencias genéticas entre unas y otras. Todas ellas comparten el mismo ADN, pero la comida con la que sean alimentadas determinará su futuro: obreras o reinas. Las futuras reinas son alimentadas con una dieta rica en proteínas denominada jalea real producida por las obreras. No se conoce con exactitud como es el proceso, pero si se ha visto que una dieta alta en proteínas da lugar a una mayor metilación del ADN impidiendo que se expresen algunos genes. Esa desactivación da lugar a un reina, su activación a una obrera. La casta no es determinada genéticamente sino ambientalmente. 

Otro ejemplo espectacular es el de las langostas, esos insectos que ya aparecen mencionadas en el Antiguo Testamento como una de las plagas de Egipto. Son animales famosos por constituir plagas en diferentes rincones del mundo, en las que los individuos desaparecen para conformar una enorme nube de insectos que se comen todo lo que encuentran a su paso, en una de las mayores plagas que tuvo lugar en 1989 se estimó que una reducida parte del grupo (de aproximadamente una tonelada de langostas) era capaz de consumir en un día lo mismo que 10 elefantes o 2.500 personas. Pero más allá de esta fama terrible como plaga que aparece de vez en cuando, la realidad es que generalmente viven como individuos aislados. En esa condición muestran el aspecto de un saltamontes como otro cualquiera, pero cuando los recursos se hacen escasos o existe una gran concentración de animales, los individuos empiezan a sufrir una transformación increíble. En el tiempo de pocos días e incluso horas, cambian su coloración y su morfología, pasan de ser animales individuales a ser gregarios. No sólo cambia la morfología sino también su comportamiento. Vendrían a ser algo así como el Dr. Jekyll y Mr. Hyde de la naturaleza, el mismo individuo con dos personalidades completamente diferentes, o incluso mejor, el Dr. Banner convirtiéndose en el increíble Hulk. Un individuo, el mismo ADN, con dos cuerpos y personalidades diferentes. En la transformación no se ha producido ninguna alteración del genoma, sólo han cambiado las circunstancias ambientales. Una gran concentración de animales altera sus niveles de serotonina, alterando así la expresión de una serie de genes. Las patas se hacen más fuertes y las alas más grandes, incluso el cerebro se hace mayor para ajustarse a su nueva realidad de individuo social. Una serie de cambios originados por las diferentes presiones ambientales. Tanto es así, que los individuos pueden volver a su estado anterior de una manera igualmente rápida, igual que el increíble Hulk, una vez pasada la rabia, deja su musculoso y enorme cuerpo verde para volver a adoptar la forma del enclenque Dr. Banner.

Las pruebas son muchas, cada vez hay un mayor convencimiento de que en la evolución de los organismos, los elementos del ADN que regulan son al menos tan importantes como los propios genes. Pensemos en nuestros primos evolutivos, los grandes primates. Durante años los científicos pensaron que con la llegada de los genomas, desentrañar lo que diferenciaba a un humano de un chimpancé sería sencillo, que se encontrarían grandes diferencias genéticas entre ellos, pero no fue así. Lo que se encontraron fueron dos secuencias prácticamente idénticas. Los genes entre nosotros y los chimpancés son casi iguales (Fig 5), las mayores diferencias que se han encontrado han sido en las regiones no codificares adyacentes a los genes. Es decir, en el manual de instrucciones de como usar los genes. Las grandes diferencias entre nosotros y un chimpancé no están en el texto de los genes, sino en la regulación de los mismos. La secuencia con la que se expresan unos y otros, y en que cantidad, marcan la gran diferencia. Los humanos se diferenciaron del resto de los primates porque aparecieron nuevas formas de regular los mismos genes. Mismas piezas, diferente manual de instrucciones.

Casos más espectaculares, productos de la experimentación, son los estudios de clonación entre especies (cross-species cloning). En ellos lo que se hace es cruzar dos especies diferenciadas, pero no cruzarlas a la vieja usanza, sino sustituyendo el núcleo celular de un huevo fertilizado por el de otra especie. En este caso tenemos una célula con el citoplasma de una especie, con su ARN, proteínas, lípidos, etc… y un núcleo con su ADN de otra especie. Cuando se han hecho estos cruces entre peces, se ha visto que el pez resultante, es un animal a medio camino entre una especie y la otra (Fig. 6). Un hecho sorprendente si tenemos en cuanta que el ADN pertenece a una sola de las especies. Si el ADN fuese lo único importante que determina el aspecto y funcionalidad de un organismo, ¿cómo es posible que se den estas diferencias? Sin duda, los resultados indican que el medio del citoplasma ejerce una gran influencia en como se expresa el ADN. Los experimentos confirman que el mismo ADN en dos ambientes celulares diferentes generan dos organismos diferentes.

A pesar de todas estas evidencias, la influencia de la metáfora del gen egoísta, con el gen como centro de la evolución (genocentrismo), sigue vigente incluso en el campo académico. Aunque cada vez se intente estudiar la complejidad total del genoma y sus interacciones con el ambiente, muchos estudios siguen limitándose al estudio de genes concretos, obviando todo aquello que lo regula. Una visión más amplia que vaya más allá de los genes, no sólo nos ayudará a entender mejor la evolución de los organismos, sino también como tratar las enfermedades humanas. La genética está entrando en una nueva era en la que el discurso simple y lineal ya no vale. La relación entre el genotipo y el fenotipo, es una relación compleja en la que participan muchos actores. Este mensaje debe irse haciendo llegar a la gente. En humanos, la salud y la educación o intelecto es heredable, pero precisamente por el ADN, sino por las diferencias en recursos materiales e intelectuales entre individuos. La evolución de los organismos va mucho más allá de los genes, el paso de unos caracteres de una generación a otra únicamente por métodos epigenéticos, sugiere que cambios importantes para los organismos pueden heredarse sin necesidad de cambios en la secuencia del ADN. No podemos seguir diciendo que los organismos somos simples vasijas creadas y manipuladas por unos genes cuyo único propósito es perpetuarse. Hoy sabemos que los genes hablan entre ellos, que no son elementos individuales, y que también hablan con el ambiente exterior, de una manera compleja. La supuesta vasija no está predeterminada por los genes, el ambiente contribuye a en su construcción, al igual que la vasija y sus acciones contribuyen a como se expresan los genes. El panorama actual es mucho más interesante que el simple determinismo genético. ¿Podemos seguir argumentando que el gen es la unidad evolutiva? ¿Actúa la selección natural sólo sobre los genes? Parece que no es así.

 

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Lecturas complementarias:

Abascal F, Juan D, Jungreis I, L Martínez, Rigau M, Rodriguez JM, Vazquez J, Tress ML. 2018. Loose ends: almost one in five human genes still have unresolved coding status. Nucleic acids research 46:7070–7084

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